将“肿瘤杀手”溶瘤病毒放进CAR-T细胞里，这个猜想大胆吗？然而这个猜想居然实现了！就像给“杀手”装上智慧导航，不仅能够精准地找到实体肿瘤，而且可以遥控其消灭肿瘤。据无癌家园最新了解获悉，11月9日武汉科技大学张同存教授团队“CAR-T细胞负载溶瘤病毒治疗实体肿瘤项目”，近日荣登2020“创世技”颠覆性创新榜。
每年，全球因恶性肿瘤死亡人数高达九千万人。CAR-T细胞疗法是目前国际最前沿的肿瘤治疗方法，即从人体血液中提取T细胞，应用基因工程技术将其变身为能识别并消灭肿瘤的CAR-T细胞，再将其输入患者体内。此法在治疗血液肿瘤中已获成功，但在治疗占恶性肿瘤90%以上的实体肿瘤上却作用受限。因为肝癌、肺癌等实体肿瘤的外部高度纤维化，这个坚韧的外壳将CAR-T细胞“拒之门外”。被业内称为“CAR-T推广之父”的张同存教授及其科研团队在研究中发现：CAR-T细胞和溶瘤病毒在治疗实体肿瘤上，各有长处。溶瘤病毒能穿透实体肿瘤 坚韧的外壳，CAR-T细胞能精准地找到实体肿瘤。那么，能否将两者完美结合呢？历经两年多的艰苦攻关，张同存教授团队克服多个技术难题，创造性地把溶瘤病毒放进CAR-T细胞里，相当于给溶瘤病毒装上智慧导航，使它能精准地找到实体肿瘤，并溶解实体肿瘤坚硬的外壳，从而为CAR-T细胞打开“攻城”之门，得以进入实体瘤内，一起联手消灭肿瘤。 动物试验证明，两者“强强联合”，比单用CAR-T疗法增加10倍以上的疗效。“该方法创造性地开发出治疗实体肿瘤的全新途径。”英国牛津大学韦瑟罗尔分子医学研究所肿瘤免疫学专家Terence Howard Rab⁃ bitts评价说。 目前，这项技术在华中科技大学协和医院肿瘤中心将进入临床试验阶段。这在国际医学界尚属首例，将为全球数以万计的实体肿瘤患者带来希望之光。
其实要说溶瘤病毒和CAR-T疗法的初次碰撞，这要追溯到之前小编提到过的一项临床研究，早在9月2日，国外知名杂志《Science Translational Medicine》上刊登了来自美国希望之城研究人员所进行的临床前试验。在这项新的研究中，研究人员将两种强效的免疫疗法---溶瘤病毒（oncolytic virus）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法结合起来，成功地靶向和根除单独用CAR-T细胞疗法很难治疗的实体瘤。
在此临床试验的临床前研究中，研究人员们早已通过对溶瘤病毒进行基因改造，使之进入肿瘤细胞，并诱导它们在肿瘤细胞表面上表达CD19蛋白。然后，他们能够使用靶向CD19的CAR-T细胞来识别和攻击这些实体瘤。
当溶瘤病毒被添加到癌细胞中后，它迫使大量的CD19在癌细胞表面上表达（紫色）。图片来自 City of Hope
参与这项研究的Saul Priceman博士说：“此研究表明溶瘤病毒是一种强大而有前途的方法，可以与CAR-T细胞疗法战略性地结合起来，以便更有效地靶向实体瘤。两者的结合有强大的协同效果。”
这项临床试验将首先在实体瘤患者中测试OV19t的安全性。如果发现这是安全有效的，那么就可以依次测试溶瘤病毒和CAR-T细胞疗法。该临床试验预计将于2022年开始。
首款获得权威监管机构批准的溶瘤病毒来自中国，是由上海双威生物技术有限公司生产的名为H101的转基因腺病毒。2005年时，H101获得中国国家食品药品监督管理局的批准，用于治疗头颈癌。溶瘤病毒首次闻世于中国，薪火相传，却最终成名于世界，这不得不说到T-VEC(laherparepvec)。T-VEC是一种经过基因改造的疱疹病毒（目前已被批准用于治疗黑色素瘤），直接注射到肿瘤内部，病毒一方面可以裂解肿瘤，另一方面由于基因改造携带了一些天然免疫的激动剂，可以进一步增强免疫反应；此外，更为重要的一点是，肿瘤里面有病毒在活动，人体的免疫系统即使一开始不知道那个地方长了肿瘤，但是病毒也是入侵者，理应派免疫大军去杀灭——结果，免疫系统到达目的地就会发现原来这地方不仅仅有病毒，更可怕的是癌症；因此，肯定会加派人手来对付癌症。总的来说，溶瘤病毒的设计理念，其实是三重抗癌：直接裂解癌细胞、“打草惊蛇”吸引免疫系统来攻击、基因改造后携带天然免疫的刺激剂可以进一步促进抗癌免疫反应。
其实T-VEC的获批基于关键的Ⅲ期临床研究结果。回访4年，所有接受T-VEC治疗的患者整体缓解率达到31.5%，其中完全缓解率高达16.9%。对于分期较早（Ⅲb~ⅣM1a期）的转移性疾病患者，死亡风险降低了约50%，近25%的患者达到或接近临床中“治愈”的标准。这还不是最让人惊喜的，在现实世界临床应用中，接受T-VEC治疗的患者，整体缓解率达到了88.5%，完全缓解率更是高达61.5%！这组数据不管对于任何癌种来说都是惊人且具有突破性的！目前，我国有一款基于牛痘病毒而研发的溶瘤病毒T601，适用于多种恶性肿瘤，特别对消化道恶性肿瘤，具有良好的抗肿瘤活性。详细纳入及排除标准可咨询无癌家园（400-626-9916）。
与其他免疫治疗技术一样，CAR-T细胞疗法旨在加强免疫系统内在的抗癌能力，这种疗法是从患者的血液中提取T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”（CAR）。随后，这些改造之后的细胞在实验室中经过大量扩增，再被输注回患者体内，从而增大CAR T细胞在体内的存活几率。一旦存活，CAR T细胞将继续在患者体内繁殖，就像是一支装备了最新武器，训练有素的军队，随时会对癌细胞展开无情的攻击。CAR-T细胞疗法的临床试验目前涉及到了部分儿童和成年人的血液癌症，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等，以及部分实体肿瘤。除了之前小编在无癌家园公号中报道的关于肝癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌等癌种外，目前国内正在积极开展实体瘤的CAR-T临床研究。若想了解更多关于CAR-T疗法的最新国内外前沿研究请持续关注无癌家园网站。
近年来，医学研究者们已经做出了相当大的努力开发新的攻克实体瘤的新技术，竭尽全力地采取组合疗法。无癌家园医学部相信在不久的将来，越来越多的临床前/临床试验数据能够不断涌现，充分展示新型细胞免疫疗法治疗实体瘤的真正实力。被“驯化”的病毒也能抗癌！很多药物都做不到的事情，科学家们用溶瘤病毒做到了！
参考文献1.https://www.chinanews.com/jk/2020/11-09/9333964.shtml2.http://www.wust.edu.cn/2020/1109/c39a226083/page.htm
3.https://stm.sciencemag.org/content/12/559/eaaz1863
4.https://medicalxpress.com/news/2020-09-scientists-powerful-immunotherapies-eradicate-solid.html
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